Лекарство дисульфирам, которое обычно назначают для лечения алкоголизма, помогает сдержать рост раковых опухолей. Его метаболит подавляет деградацию внутриклеточных белков путем ингибирования фермента p97.
О молекулярном действии препарата на раковые клетки сообщают ученые из Чехии и еще четырех стран мира в работе, опубликованной в журнале Nature.
Механизм подавления роста клеток рака еще не до конца изучен, но иногда ученые замечают противораковые эффекты у препаратов, которые были разработаны совсем для других целей. Дисульфирам (DSF) применяется для лечения алкоголизма, но ученые уже сообщали о его противораковом действии в доклинических исследованиях, а один из продуктов метаболизма DSF (DTC, диэтилдитиокарбамат) уже использовали в клинических испытаниях в качестве средства от рака молочной железы. Чтобы убедиться в эффективности DSF как средства, способного сдержать рост раковых клеток, и понять, как оно работает на молекулярном уровне, Джири Бартек (Jiri Bartek) из Университетa Палацкого и его коллеги из Чехии, Швеции, Швейцарии, США и Китая провели ряд лабораторных исследований.
Сперва они провели эпидемиологический анализ на базе данных датских общенациональных демографических и медицинских реестров. Ученые отобрали пациентов с онкологическими заболеваниями, которые принимали DSF до постановки диагноза, но затем прекратили (бывшие пользователи), тех, кто принимал DSF как до постановки диагноза, так и после него (постоянные пользователи), и тех, кому вообще не выписывали DSF. Для всех категорий рассчитали коэффициент риска смертности от рака.
Смертность от рака была выше среди бывших пользователей препарата, чем среди пациентов, которые не принимали DSF вообще. Это ожидаемо, поскольку алкоголизм считается фактором риска. Также ученые заметили, что у постоянных пользователей DSF летальных исходов, спровоцированных раком, было меньше по всем случаям в совокупности, и отдельно по случаям рака толстой кишки, предстательной железы и молочной железы. Эта тенденция сохранилась даже среди пациентов, у которых уже развились метастазы.
Затем ученые решили подтвердить на мышах информацию о том, что противораковые свойства DSF зависят от меди. Для этого мышам ввели раковые клетки, и разделили их на группы с нормальной диетой без добавок, вторая группа также получала глюконат меди (CuGlu), третьей в рацион добавили DSF, а четвертая получала и DSF, и глюконат меди. Ученые замеряли изменения размера опухоли в ответ на диету.
Эффект подавления роста опухолей при принятии ДСФ и CuET а) рост опухоли у мышей после применения ДСФ и CuET, по дням (по оси x), b) уровни CuET в образцах тканей и опухолей мышей, c) уровни CuET в человеческой плазме после лечения ДСФ, d) Токсичность ДСФ и CuET для раковых клеток через 24 часа после применения этих веществ, e) эффект CuET на рост опухоли (использованы клетки рака молочной железы) у мышей, f) выживаемость мышей с миеломой AMO-1, принимающих CuET и плацебо.
Разные комбинации DSF и меди по-разному сдерживали темпы роста опухоли, но лучшие результаты ученые обнаружили в группе DSF и DSF/CuGlu, где подавление составило 57 и 77 процентов, соответственно. Разница между этими группами также оказалась значимой (P = 0.0038).
Отсюда ученые вывели гипотезу, что DTC-медный комплекс (CuET) является важным компонентом в борьбе с раком. С помощью масс-спектроскопии они измерили содержание CuET в образцах тканей мышей и обнаружили большое количество в образцах, взятых из опухолей, причем в группе DSF/CuGlu их оказалось немного больше, чем в группе DSF. Дальнейшие молекулярный анализ позволил установить, что комплекс CuET подавляет рост опухолей, ингибируя деградацию белка, которую провоцирует фермент p97. CuET ингибирует p97, связываясь с его «помощником» — белком NPL4.
Таким образом, ученые составили модель, по которой которой DSF подавляет рост раковых клеток. Согласно этой модели, DSF распадается до DTC-медного комплекса, который накапливается в опухолях, связывает NPL4 и препятствует действию фермента p97. Авторы считают, что метаболит, который они обнаружили, является основным противораковым агентом, поскольку именно он усиливается при контакте с медью. Эти результаты подтверждают некоторые имеющиеся данные. Например, ученые уже предлагали лечить миелому ингибированием p97.
Это не первый случай, когда противораковый эффект нашли у лекарств, предназначенных для лечения других болезней: его уже находили у диклофенака, и даже нашли в промышленном веществе, которое предотвращает коррозии.
Источник: N+1
